Einen Wirkstoffkandidaten zu finden heißt, einen chemischen Raum von weit mehr als 10^60 plausiblen kleinen Molekülen zu durchsuchen. KI grenzt ihn ein: Struktur- und ligandenbasierte Modelle bewerten Milliarden virtueller Verbindungen, generative Modelle schlagen neue vor, abgestimmt auf Wirksamkeit, Selektivität und ADMET, und Active-Learning-Schleifen wählen, was das Labor als Nächstes herstellt. Der Nutzen liegt vor allem in weniger Synthese-und-Test-Zyklen und einer breiteren Erkundung in der frühen Entdeckungsphase, nicht in einer garantierten Abkürzung durch klinische Studien.
Problem & Nutzen
- Heute: Das Hochdurchsatz-Screening (HTS) testet hunderttausende bis Millionen physischer Substanzen mit hohen Kosten und niedrigen Trefferquoten. Hit-to-Lead und Lead-Optimierung durchlaufen danach viele Design-Make-Test-Analyse-Zyklen (DMTA), die jeweils Wochen dauern.
- KI-Nutzen: Ultragroßes virtuelles Screening (Docking plus ML-Rescoring) reichert Treffer an, bevor Laborarbeit anfällt; generatives Design erkundet neuartige Grundgerüste und Mehrparameter-Optimierung; ADMET-Modelle erkennen Risiken früh; Active Learning verringert die Zahl der hergestellten Substanzen.
- Belege: KI-abgeleitete Moleküle sind in klinische Studien eingetreten (z. B. der TNIK-Inhibitor Rentosertib von Insilico Medicine in Phase 2a, veröffentlicht in Nature Medicine 2025) [4], doch es gibt noch keinen breiten Nachweis, dass sich Zulassungsquoten oder Zeitpläne insgesamt verändert haben; betrachten Sie Herstelleraussagen zur Geschwindigkeit als Einzelfälle [5].
Varianten
- Strukturbasiertes virtuelles Screening: Docking und Co-Folding von Liganden an eine bekannte oder vorhergesagte Zielstruktur (siehe SCI-001).
- Ligandenbasiertes Screening und QSAR: Ähnlichkeits-, Pharmakophor- und Graph-Neural-Network-Modelle, wenn keine Struktur vorliegt.
- De-novo-/generatives Design: Diffusions-, autoregressive und Reinforcement-Learning-Generatoren sowie fragmentbasierte und Scaffold-Hopping-Modi.
- ADMET- und Eigenschaftsvorhersage: Löslichkeit, Permeabilität, hERG, metabolische Stabilität; Verbindung zu SCI-015 für die Sicherheitsbewertung.
- Akademie / kleine Biotechs: offene Werkzeuge plus Cloud-GPUs; Big Pharma: föderierte oder proprietäre Plattformen. Keine Verbraucher-Variante.
So funktioniert es
target definition (SCI-017) + structure (SCI-001)
-> library preparation (enumerated, make-on-demand, in-house; filters for PAINS/drug-likeness)
-> virtual screening (docking -> ML rescoring/co-folding -> free-energy refinement of top hits)
-> generative design (conditioned on pocket or on actives; multi-objective scoring)
-> property/ADMET prediction + synthesisability (SCI-004 retrosynthesis)
-> medicinal chemist review (human-in-the-loop selection)
-> synthesis + assays (SCI-007 automation) -> data back to models (active learning)
- Bewertung: Klassisches Docking (schnell, ungenau) wird mit gelernten Bewertungsfunktionen kombiniert und, für die letzten paar hundert, mit physikbasierten Freie-Energie-Störungsrechnungen (FEP).
- Co-Folding-Modelle (AlphaFold-3-Klasse, Boltz-2) sagen ligandengebundene Strukturen voraus und, im Fall von Boltz-2, eine Affinitätsschätzung, die auf Benchmark-Sets der FEP-Genauigkeit bei weit geringeren Kosten nahekommt [2].
- Generative Modelle schlagen Moleküle als SMILES-Zeichenketten, Graphen oder 3D-Punktwolken vor; ein Bewertungsorakel (Docking, ML, auf Assays trainierte Modelle) steuert sie.
- Mensch-in-der-Schleife (Human-in-the-Loop): Chemiker legen ihr Veto gegen instabile, toxische, nicht synthetisierbare oder mit Schutzrechten kollidierende Strukturen ein; Labordaten sind die maßgebliche Wahrheit.
Datenaufbereitung
Eingaben sind Substanzbibliotheken (SMILES/SDF), historische Assay- und ADMET-Ergebnisse, Zielstrukturen und Literatur. Sie liegen typischerweise in ELN-/LIMS-Systemen, Chemie-Datenbanken, Excel-Dateien von CROs und PDF-Berichten.
Typische Lücken: uneinheitliche Strukturdarstellungen (Salze, Tautomere, Stereochemie), doppelte Substanzen unter verschiedenen IDs, Assay-Werte mit gemischten Einheiten und Schwellenangaben („<10 uM"), Activity Cliffs durch abweichende Assay-Protokolle und CRO-Daten, die nur als PDF geliefert werden. Auf solchen Daten trainierte Modelle erben das Rauschen, daher begrenzt die Datenqualität die Genauigkeit stärker als die Modellwahl.
Schritte der Aufbereitung: 1. Quellen und Verantwortliche erfassen (PREP-001, PREP-004, PREP-005). 2. Strukturen mit einer festen RDKit-Pipeline standardisieren und Duplikate entfernen. 3. Einheiten, zensierte Werte und Assay-Metadaten in saubere Tabellen normalisieren (PREP-011, PREP-012). 4. Tabellen aus CRO-Berichten und Publikationen extrahieren (PREP-006, DOC-014). 5. Mit den Chemikern ein Testset mit Scaffold-Split definieren (PREP-018). 6. Substanzdaten als vertraulich einstufen und den Zugriff beschränken (PREP-024).
Aufwandsanteil: hoch - typischerweise die Hälfte des Projekts oder mehr. Für einen Reifegrad-Check siehe GUIDE-003.
Umsetzungswege
Welcher Weg für wen
- Enterprise: Weg B - elastische Cloud-GPU-Kapazität in einer EU-Region und verwaltete Docking-/ADMET-Dienste passen zu Screening-Kampagnen mit Lastspitzen; wechseln Sie zu C, wenn Volumen oder IP-Sensibilität der Substanzbibliothek einen eigenen Cluster rechtfertigen.
- Developer: Weg C - offene Werkzeuge (RDKit, Docking-Engines, offene generative Modelle) geben volle Kontrolle und verursachen keine Kosten pro Aufruf; Cloud-APIs nur für Spitzenlasten.
Weg A - Kaufen (Plattform / CRO)
- Software-Plattformen: Schrodinger (Physik + ML, FEP+), Cadence OpenEye/Orion, Chemical Computing Group MOE, BIOVIA (Dassault, EU), Optibrium StarDrop (UK), Cresset (UK), deepmirror (UK), Iktos (Frankreich, EU, generatives Design plus Robotik), Exscientia-Erbe nun innerhalb von Recursion, Wissensplattformen vom Typ BenevolentAI (UK).
- KI-first-Entdeckungspartner: Isomorphic Labs (Partnerschaften mit großen Pharmaunternehmen), Insilico Medicine, Recursion, XtalPi; zu den EU-Dienstleistern zählen Evotec (Deutschland) und Nuvisan.
- A wählen, wenn: Sie ein Biotech ohne Computational-Team sind oder ein gemeinsames Programm wünschen. Prüfen Sie Eigentum an geistigem Eigentum der erzeugten Moleküle, Datennutzungsrechte und Ausstiegsbedingungen.
Weg B - Auf Cloud-KI-Diensten aufbauen (für Unternehmen empfohlen)
- Verwaltete Modelldienste: NVIDIA BioNeMo (NIM-Microservices für DiffDock, MolMIM, GenMol, Boltz-2), HPC- und GPU-Instanzen von AWS/Azure/Google Cloud in EU-Regionen. Die Gewichte von AlphaFold 3 sind auf akademische Nutzung beschränkt [1].
- Orchestrierung: Pipelines mit Nextflow/Snakemake oder Airflow, ELN-/LIMS-Integration (Benchling, Dotmatics, Genedata), Chemoinformatik über RDKit.
- Rolle der LLMs: Literaturauswertung, Patentlandschaft, Extraktion aus Assay-Berichten und agentische Werkzeugsteuerung (siehe SCI-011); nicht das zentrale Molekülmodell.
Weg C - Selbst betreiben (Open Source)
- Docking / Screening: AutoDock Vina, GNINA (CNN-Rescoring), DiffDock, Uni-Dock (GPU), DOCK, OpenMM für MD, OpenFE für offene Freie-Energie-Berechnungen.
- Co-Folding: Boltz-1/Boltz-2 (MIT-Lizenz), Chai-1, Protenix, OpenFold3.
- Generativ: REINVENT 4 (AstraZeneca, Open Source), DiffSBDD, Modelle der Pocket2Mol-Klasse, TargetDiff; Eigenschaftsmodelle: Chemprop, ADMET-AI, Foundation-Modelle vom Typ MolFormer.
- Chemie-Kern: RDKit, Datamol, DeepChem, Open Babel.
- Hardware: HW2 bewältigt ein Projekt mit einer einzelnen Bindetasche; HW3/HW4 für Docking ultragroßer Bibliotheken und Boltz-2 im großen Maßstab. Der Betriebsaufwand ist erheblich; es braucht Computational Chemists.
Weg D - Eigenes Training
Lohnt sich, wenn Sie eigene Assay-Daten besitzen (typischerweise zehntausende gemessener Substanzen für eine Zielfamilie oder einen ADMET-Endpunkt). Feintunen Sie Eigenschaftsmodelle oder Generator-Orakel mit hausinternen Daten; föderierte Ansätze wie das EU-/IMI-Projekt MELLODDY zeigten Lernen über mehrere Pharmaunternehmen hinweg, ohne Strukturen zu teilen [6]. Schlechte Datenqualität und Assay-Rauschen, nicht die Modellgröße, begrenzen die Gewinne meist.
Stand der Technik (2026)
- Co-Folding plus Affinitätsköpfe (Boltz-2, Nachfolger von Chai/AlphaFold 3) haben reines Docking als Strukturvorhersage im ersten Durchgang abgelöst, doch die Verallgemeinerung auf neuartige Bindetaschen und Chemotypen ist schwächer, als die Benchmark-Schlagzeilen nahelegen; Datenleckagen durch ähnliche Komplexe im Trainingsset sind ein bekannter Kritikpunkt.
- Ultragroßes Screening von Milliarden Molekülen auf Bestellung (Enamine REAL und Ähnliches) ist Routine; ML-gestütztes Docking senkt den Rechenaufwand drastisch.
- Generatives Design wird an prospektiven Trefferquoten im Labor gemessen, nicht an Benchmark-Werten; viele veröffentlichte Modelle schlagen ohne synthesebewusste Randbedingungen nicht synthetisierbare oder instabile Substanzen vor.
- Grenzen: Activity Cliffs, Fehler der Bewertungsfunktionen, Toxizität und In-vivo-PK bleiben schlecht vorhersagbar; der Hauptengpass ist die klinische Wirksamkeit beim Menschen, die In-silico-Chemie nicht behebt.
Gemeinsame Bausteine & Kombinationen
- Gemeinsam: scientific-fm und GPU-Infrastruktur mit SCI-001 (Strukturvorhersage) und SCI-003 (Materialeigenschaftsmodelle); RDKit-/Graph-ML-Stack mit SCI-003, SCI-004, SCI-015.
- Vorgelagert: SCI-017 Ziel- und Biomarkerforschung, SCI-009 Genomik.
- Nachgelagert/parallel: SCI-004 Retrosynthese, SCI-007 selbstfahrende Labore für DMTA, SCI-015 In-silico-Toxikologie, HLTH-009 Studiendesign.
Aufwand, Kosten & Kennzahlen
- Weg A: Wochen bis zum Vertrag; Plattformlizenzen oder meilensteinbasierte Kooperationen, die Kosten schwanken stark.
- Weg B: 3-6 Monate bis zu einer funktionierenden Pipeline; Kostentreiber sind GPU-Stunden, ELN-Integration und Fachpersonal.
- Weg C/D: 6-12+ Monate, ein eigenes Team für Computational Chemistry und ML; die Kosten werden von Personal und Datengenerierung bestimmt.
- Kennzahlen: prospektive Trefferquote gegenüber dem HTS-Ausgangswert, Anreicherungsfaktor, synthetisierte Substanzen pro Leitstruktur-Serie, DMTA-Zykluszeit, Gewinn bei Wirksamkeit/ADMET pro Zyklus, Synthetisierbarkeitsquote, Zeit vom Zielprotein bis zur Nominierung des Kandidaten.
Menschen & Veränderung
Früh einbinden: Die Geschäftsführung und die Abteilungsleitung F&E legen das Zielprofil und die Entscheidungstore fest. Datenverantwortliche (Medizinalchemie, Assay-Gruppen, CRO-Manager) einigen sich auf die Datenfreigabe. Die IT stellt Rechenleistung bereit und integriert ELN/LIMS; IT-Sicherheit und Recht/Compliance decken geistiges Eigentum, CRO-Verträge und Exportregeln ab. Medizinalchemiker als Anwender prüfen jede Auswahlliste.
Betriebsrat: abhängig vom Einzelfall. Der Anwendungsfall überwacht keine Beschäftigten, doch gemeinsam genutzte Plattformen mit Protokollen auf Nutzerebene können unter §87 Abs. 1 Nr. 6 BetrVG fallen, den das Bundesarbeitsgericht anwendet, wenn das System lediglich zur Überwachung von Verhalten oder Leistung geeignet ist. Unterrichten Sie den Betriebsrat rechtzeitig (§90 Abs. 1 Nr. 3 BetrVG); öffentliche Stellen beteiligen den Personalrat. Siehe GUIDE-004.
Datenschutz: keine personenbezogenen Daten in den Substanzdaten; klären Sie nur Benutzerkonten und Protokolle mit dem/der Datenschutzbeauftragten. Klinische oder von Patienten stammende Daten würden dies ändern und eine DSFA erfordern (GUIDE-005).
KI-Kompetenz: Unterstützen Sie die Chemiker mit Schulungen zu Anwendbarkeitsbereichen, Unsicherheit und dem Unterschied zwischen vorhergesagtem und gemessenem Wert (GUIDE-006).
Kommunikation und Pilot: Führen Sie einen retrospektiven Pilot an einem abgeschlossenen Projekt durch: Hätte das Modell die bekannten Treffer gefunden? Teilen Sie die Ergebnisse offen mit dem Projektteam (GUIDE-009, GUIDE-008).
Typische Sorgen: Verlust chemischer Intuition und Vertrauen in Black-Box-Bewertungen. Begegnen Sie ihnen, indem die Chemiker Entscheider bleiben und Vorhersage und Assay-Ergebnis gegenübergestellt werden.
Risiken, Regulierung & Compliance
- KI-Verordnung (AI Act): minimales Risiko für Forschung im Frühstadium; keine Nutzung nach Anhang III. Die KI-Kompetenz (Art. 4) gilt. Selbst kein Medizinprodukt; nachgelagerte klinische KI wird anderweitig geregelt. Die Forschungsausnahme (Art. 2 Abs. 6) gilt für wissenschaftliche F&E-Systeme.
- Arzneimittelregulierung: Das Reflection Paper der EMA zu KI im gesamten Lebenszyklus von Arzneimitteln erwartet eine dokumentierte, risikobasierte Nutzung; KI, die nur die Entdeckung unterstützt, hat in der Regel geringe regulatorische Auswirkungen, aber in Zulassungsunterlagen verwendete Daten müssen nachvollziehbar und GxP-konform sein [3].
- DSGVO: für chemische Daten meist nicht anwendbar; sie gilt, wenn Modelle von Patienten stammende Daten (Omics, klinisch) oder Daten von Forschenden verwenden; Pseudonymisierung und AVV nutzen.
- Geistiges Eigentum und Lizenzen: Erfinderschaft bei KI-generierten Molekülen, Modelllizenzen (Gewichte von AlphaFold 3 nicht-kommerziell) und Training mit Assay- oder Patentdaten Dritter.
- Biosecurity / Dual Use: Generative Modelle zur Toxizitätsoptimierung könnten grundsätzlich schädliche Agenzien entwerfen; beschränken Sie den Zugang, protokollieren Sie die Nutzung und prüfen Sie Ausgaben auf Richtlinienebene gegen Listen kontrollierter Agenzien (CWÜ, Australia Group).
- Technische Risiken: Überanpassung an Benchmarks, halluzinierte Bindungsposen, Assay-Rauschen; mindern durch prospektive Validierung, orthogonale Assays und Prüfung durch Chemiker.
Erste Schritte
- Ein Zielprotein mit Struktur und einigen bekannten Wirkstoffen wählen; Erfolg als prospektive Trefferquote gegenüber einem retrospektiven HTS-Ausgangswert definieren.
- Eine Basislinie mit offenen Werkzeugen (RDKit + GNINA/Vina + Boltz-2) an einem Benchmark wie DUD-E/LIT-PCBA nachbilden und dabei die Hinweise zu Datenleckagen beachten.
- ADMET-Filter und eine Synthetisierbarkeitsprüfung ergänzen; eine kleine prospektive Charge (zehn Substanzen) mit einer CRO durchführen.
- Die Datenerfassung (ELN/LIMS) einrichten, sodass jedes Assay-Ergebnis in das Active Learning einfließt.
- Nach dem Pilot zwischen Kaufen und Selbstbauen entscheiden und vor der Skalierung Bedingungen für geistiges Eigentum und Modelllizenzen prüfen.
Quellen
- Abramson et al., Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3, Nature 2024 - https://www.nature.com/articles/s41586-024-07487-w
- Boltz-2 (MIT / Recursion), binding affinity co-folding model - https://github.com/jwohlwend/boltz
- EMA - Reflection paper on the use of AI in the medicinal product lifecycle - https://www.ema.europa.eu/en/news/use-artificial-intelligence-ai-medicinal-product-lifecycle-scientific-guideline
- Xu et al., Rentosertib phase 2a trial, Nature Medicine 2025 - https://www.nature.com/articles/s41591-025-03743-2
- Jayatunga et al., How successful are AI-discovered drugs in clinical trials?, Drug Discovery Today 2024 - https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S135964462400134X
- MELLODDY federated drug discovery (IMI) - https://www.melloddy.eu/
- REINVENT 4, generative molecular design - https://github.com/MolecularAI/REINVENT4
- Regulation (EU) 2024/1689 (AI Act) - https://eur-lex.europa.eu/eli/reg/2024/1689/oj