Reaktionsvorhersage & Retrosyntheseplanung

Zu entscheiden, wie ein Molekül hergestellt wird, ist eine langsame, von Experten getriebene Suche durch Millionen bekannter Reaktionen. Werkzeuge der computergestützten Syntheseplanung (CASP) suchen rückwärts vom Zielmolekül zu kaufbaren Bausteinen, ranken Routen und sagen vorher, ob jeder Schritt funktioniert. Chemiker nutzen sie, um den Routenentwurf zu verkürzen, günstigere oder grünere Alternativen zu finden und automatisierte Labore zu speisen. Das Ergebnis ist stets eine Hypothese, die im Labor getestet werden muss.

Problem & Nutzen

• Heute: Medizinal- und Verfahrenschemiker entwerfen Routen aus Erfahrung und Literaturrecherchen (SciFinder, Reaxys). Der Routenentwurf für komplexe Zielmoleküle kann Tage bis Wochen dauern; fehlgeschlagene Schritte kosten Laborzeit und Material.
• KI-Nutzen: breitere Suche, als eine Person sie leisten kann, schnelles Ranking nach Schritten, Kosten und Risiko, Entdeckung nicht offensichtlicher Disconnections und Wiederverwendung firmeninterner Reaktionsdaten.
• Nutzenbelege: Veröffentlichte Arbeiten zu expertencodierten Systemen (Synthia, früher Chematica) und zu templatefreien und templatebasierten neuronalen Planern zeigen Routen, die Experten für viele wirkstoffähnliche Zielmoleküle als machbar beurteilen, doch der Nutzen wird in Zeit für den Routenentwurf und weniger fehlgeschlagenen Experimenten gemessen, und es gibt keine allgemeingültige Genauigkeitsangabe; Benchmarks sind meist retrospektiv auf Patentdaten [1][2][3].

Varianten

• Medizinalchemie: schnelle Routen zu Analoga aus Katalogbausteinen, verbunden mit generativem Design (SCI-002).
• Verfahrenschemie: Routenwahl nach Kosten, Sicherheit, Lösungsmittel und Verunreinigungen; Scale-up.
• Materialien / Spezialchemikalien: Monomere, Farbstoffe, Katalysatoren, Agrochemikalien (SCI-003, SCI-014).
• Vorwärtsvorhersage: Vorhersage von Produkt, Selektivität und Ausbeute für einen vorgeschlagenen Schritt, dazu Empfehlung von Bedingungen und bayessche Reaktionsoptimierung.
• Akademische Nutzung und Lehre: offene Werkzeuge für Kurse zur Syntheseplanung und Forschungsgruppen.

So funktioniert es

1. Zielmolekül
2. Einschritt-Retrosynthesemodell schlägt Vorstufen vor (templatebasiert, templatefrei oder LLM)
3. mehrstufige Suche (Monte-Carlo-Baumsuche / A* / retro*) hin zu käuflichen Bausteinen
4. Bewertung: Schrittzahl, Kosten, Verfügbarkeit, Reaktionsmachbarkeit, Filter (Sicherheit, regulierte Reagenzien)
5. Vorwärtsvorhersage-Prüfung, Bedingungs- und Ausbeutemodelle
6. Prüfung und Bearbeitung des Routenbaums durch Chemiker
7. ELN-Eintrag / Ausführung auf Laborautomatisierung (SCI-007)

• Einschrittmodelle: aus Datenbanken extrahierte Reaktionstemplates (z. B. AiZynthFinder) oder Sequenz-/Graph-Neuronalnetze (Transformer SMILES-zu-SMILES, Graph-Edit-Modelle), die keine Templates brauchen.
• Suche: Baumsuche, geleitet von gelernten Policy- und Value-Netzen; der Bausteinbestand wird durch einen Katalog oder den hausinternen Bestand definiert.
• Rolle der LLMs: Reasoning-Modelle lesen Literatur, erklären eine Route, schlagen Bedingungen vor oder rufen CASP-Werkzeuge als Agenten auf; als eigenständige Vorhersager für Reaktionsergebnisse sind sie nicht zuverlässig.
• Mensch-in-der-Schleife (Human-in-the-Loop): Ein Chemiker prüft jede Route auf chemische Gültigkeit, Sicherheit, Selektivität, Schutzgruppen und Skalierbarkeit, bevor etwas durchgeführt wird.

Datenaufbereitung

Eingaben sind Zielmoleküle, Reaktionsdatensätze (eigene ELN-Einträge, Literatur, Patente) und der Bausteinbestand. Sie liegen in ELN/LIMS, Chemie-Datenbanken, Bestands- oder ERP-Systemen und PDF-Berichten.

Typische Lücken: Reaktionseinträge ohne Ausbeuten, Bedingungen oder Reagenzien in strukturierter Form, nicht erfasste fehlgeschlagene Reaktionen, Bausteinbestandslisten in Excel mit Freitextnamen und ohne Strukturen sowie doppelte oder uneinheitlich gezeichnete Moleküle.

Schritte der Aufbereitung: 1. Quellen und Verantwortliche für Reaktions- und Bestandsdaten erfassen (PREP-001, PREP-004). 2. ELN- und ERP-Daten in Tabellenform exportieren (PREP-005). 3. Bausteinnamen in standardisierte Strukturen überführen und Bestandslisten aktuell halten (PREP-011, PREP-012). 4. Reaktionen bei Bedarf aus PDFs extrahieren (DOC-014). 5. Ergebnislabels wie Ausbeute und Erfolg aus vorhandenen Datensätzen gewinnen (PREP-020). 6. Ein Testset bekannter Routen zur Auswertung vorhalten (PREP-018).

Aufwandsanteil: mittel. Lizenzierte Werkzeuge bringen ihre eigenen Reaktionsdaten mit, daher betrifft die Aufbereitung vor allem den hausinternen Bausteinbestand und, falls genutzt, eigene Reaktionsdaten für das Feintuning. Siehe GUIDE-003.

Umsetzungswege

Welcher Weg für wen

• Enterprise: Weg A - ausgereifte lizenzierte Retrosynthese-Werkzeuge (z. B. Synthia, SciFinder, Planer auf Reaxys-Basis) passen zu einer standardisierten Planungsaufgabe und brauchen wenig Integration; wählen Sie B/C nur bei eigenen Reaktionsdaten.
• Developer: Weg C - AiZynthFinder und andere offene Werkzeuge laufen auf bescheidener Hardware (HW2) und lassen sich auf eigene Bausteinbestände zuschneiden.
• Public: Weg C - Hochschulen können offene Werkzeuge On-Premises betreiben und vermeiden Lizenzkosten sowie die Weitergabe unveröffentlichter Strukturen an Dritte.

Weg A — Kaufen (für Unternehmen empfohlen)

• Synthia (Merck KGaA / MilliporeSigma, EU-Anbieter; expertencodierte Regeln plus ML; On-Premises oder Cloud).
• Reaxys Predictive Retrosynthesis (Elsevier, auf Basis von Iktos) und CAS SciFinder Retrosynthese (CAS), integriert mit großen kuratierten Reaktionssammlungen.
• Spaya (Iktos, Frankreich; EU-Anbieter) für API-gesteuerte Retrosynthese und Bewertung der synthetischen Zugänglichkeit.
• IBM RXN for Chemistry (Cloud, kostenlose Stufe und API), Werkzeuge von ChemAxon und Schrödinger sowie Postera Manifold für katalogbasierte Routen- und Bausteinbeschaffung.
• Wählen Sie A, wenn Sie validierte, unterstützte Werkzeuge mit kuratierten Daten und ELN-Integration brauchen. Prüfen Sie die Lizenzbedingungen zur Nutzung der Reaktionsdaten des Anbieters und dazu, wo abgefragte Strukturen gespeichert werden, da Zielstrukturen vertrauliches geistiges Eigentum sind.

Weg B — Auf Cloud-KI-Diensten aufbauen

• Anbieter-APIs (IBM RXN, Spaya, Postera) aus internen Werkzeugen aufrufen; mit führenden Reasoning- LLMs (Claude, GPT, Gemini, Mistral in EU-Regionen) für literaturgestützte Erklärungen und agentische Orchestrierung kombinieren, mit RDKit als deterministischem Prüfer jeder vorgeschlagenen Struktur.
• Wählen Sie B für individuelle Workflows, z. B. die stapelweise Routenbewertung für virtuelle Bibliotheken.

Weg C — Selbst betreiben (Open Source)

• AiZynthFinder (AstraZeneca, Open Source im MIT-Stil; templatebasierte MCTS), Syntheseus (Microsoft, Benchmarking und Einbindung von Einschrittmodellen), ASKCOS (MIT, quelloffene Suite inkl. Vorwärtsvorhersage und Empfehlung von Bedingungen), Molecular Transformer, LocalRetro, RetroBioCat (Biokatalyse), RDKit und Daten der Open Reaction Database.
• Trainingsdaten: USPTO-Patentreaktionen (offen) oder lizenzierte Auszüge aus Pistachio / Reaxys; Bausteine aus Anbieterkatalogen (z. B. eMolecules, Enamine, Sigma-Aldrich).
• Hardware: Inferenz und Suche laufen auf CPU oder HW1; HW2 (eine GPU) genügt für Training und Betrieb von Transformer-Modellen. Der Betriebsaufwand ist mäßig; der Großteil der Arbeit ist Datenkuratierung.

Weg D — Eigenes Training

Lohnend für große Pharma- und Chemieunternehmen mit jahrzehntelangen internen ELN-Reaktionsdaten: Einschritt- und Ausbeutemodelle auf eigenen (auch fehlgeschlagenen) Reaktionen feintunen, die öffentlichen Daten fehlen. Benötigt tausende bis hunderttausende kuratierte, atomgemappte Reaktionen mit Ergebnissen. Standardisieren Sie zuerst die Reaktionsdatensätze (Schema der Open Reaction Database, SURF-Format).

Stand der Technik (2026)

• Ausgereift: Mehrschritt-Suche über templatebasierte und neuronale Einschrittmodelle löst viele literaturähnliche Zielmoleküle; Synthia und offene Werkzeuge haben im Labor validierte Routen gezeigt [1][2][3].
• Trend: LLM-basiertes Reasoning und werkzeugnutzende Chemie-Agenten, Foundation-Modelle für Reaktionen und geschlossene Schleifen, die Planung mit robotischer Synthese und bayesscher Optimierung verbinden (SCI-007).
• Datenverzerrung: Öffentliche Daten werden von erfolgreichen Reaktionen im Patentstil dominiert; negative Ergebnisse, Ausbeuten und Bedingungen sind rar, daher sind Vorhersagen zu Ausbeute und Selektivität außerhalb der Trainingsverteilung schwach.
• Grenzen und Fehlerbilder: Modelle schlagen chemisch unplausible oder nicht selektive Schritte vor, übersehen Schutzgruppen- und Stereochemie-Probleme, überschätzen die Machbarkeit bei neuartigen Grundgerüsten und lassen sich schlecht gegen einzelne „Ground-Truth"-Routen auswerten (es gibt viele gültige Routen). Betrachten Sie Scores als Ranking-Hilfen, nicht als Erfolgswahrscheinlichkeiten.

Gemeinsame Bausteine & Kombinationen

• Kombiniert sich mit: SCI-002 (Moleküle generieren, dann Synthetisierbarkeit prüfen), SCI-003 und SCI-014 (Materialien und Formulierung), SCI-007 (Route zur robotischen Ausführung), SCI-018 (Analytik zur Bestätigung der Produkte), SCI-015 (Toxikologie-Screening von Zwischenprodukten und Reagenzien), KNOW-008 (Literatur).
• Gemeinsame Bausteine: wissenschaftliche Foundation-Modelle und Graph-ML, RDKit-Chemoinformatik-Stack, Reaktionsdatenbank und Wissensgraph, ELN-Integration; ein GPU-Server (HW2) kann diese Modelle zusammen mit Workloads von SCI-002 und SCI-003 hosten.

Aufwand, Kosten & Kennzahlen

• Weg A: Wochen bis zur Einarbeitung; kommerzielle Lizenzen je Arbeitsplatz oder Standort, typischerweise erhebliche jährliche Softwarekosten; der Zugang zur Reaktionsdatenbank ist ein wesentlicher Kostentreiber.
• Weg B: 1-3 Monate, um APIs und ELN zu integrieren.
• Weg C: 2-4 Monate mit einem Chemoinformatik-Ingenieur; überwiegend Einrichtung von Daten und Bausteinbestand.
• Weg D: 6-12+ Monate; erfordert Data Engineering für das interne Reaktionsarchiv.
• Kennzahlen: Zeit für den Routenentwurf, Anteil der vorgeschlagenen Routen, die Chemiker als machbar beurteilen, experimentelle Erfolgsquote der ersten Schritte, Schrittzahl und Kosten je Zielmolekül, Anteil der Routen aus vorrätigen Bausteinen.

Menschen & Veränderung

Früh einbinden: Die Geschäftsführung und die Abteilungsleitung Chemie entscheiden über Umfang und Lizenzen. Datenverantwortliche (ELN, Lager/Einkauf) liefern Bestandsdaten. Die IT kümmert sich um Konten und Integration; Recht/Compliance prüft Lizenzbedingungen, Datenweitergabe an den Anbieter sowie Dual-Use- und Betäubungsmittelaspekte. Synthesechemiker als Anwender sollten Routen in einem Pilot testen.

Betriebsrat: abhängig vom Einzelfall. Das Werkzeug bewertet keine Beschäftigten, doch lizenzierte Cloud-Werkzeuge protokollieren oft Nutzeranfragen; wenn solche Protokolle eine Überwachung erlauben, greift §87 Abs. 1 Nr. 6 BetrVG, da das Bundesarbeitsgericht die objektive Eignung als ausreichend ansieht. Unterrichten Sie den Betriebsrat rechtzeitig (§90 Abs. 1 Nr. 3 BetrVG); öffentliche Stellen beteiligen den Personalrat. Siehe GUIDE-004.

Datenschutz: keine personenbezogenen Daten in den Molekülen; klären Sie Konten und Protokolle mit dem/der Datenschutzbeauftragten. Prüfen Sie, dass die Anbieterbedingungen keine Rechte an Ihren Strukturen beanspruchen (GUIDE-010).

KI-Kompetenz: Unterstützen Sie die Chemiker mit Schulungen zur Plausibilitätsprüfung von Routen und zu typischen Fehlerbildern wie erfundenen Reaktionen (GUIDE-006).

Kommunikation und Pilot: Testen Sie das Werkzeug mit einigen freiwilligen Chemikern an drei bis fünf bekannten Synthesen, vergleichen Sie mit der veröffentlichten Route und berichten Sie die Ergebnisse (GUIDE-009, GUIDE-008).

Typische Sorgen: Verlust des Handwerks und Zweifel an der Routenqualität. Die Chemiker behalten die Kontrolle: Das Werkzeug schlägt vor, der Chemiker beurteilt Machbarkeit und Sicherheit.

Risiken, Regulierung & Compliance

• KI-Verordnung (AI Act): minimales Risiko; keine Kategorie nach Anhang III. Die Pflicht zur KI-Kompetenz (Art. 4) gilt. Der Einsatz innerhalb eines regulierten Produkts (z. B. GMP-Prozessentwicklung) macht das Werkzeug selbst nicht zum Hochrisiko-System.
• Dual Use (wichtig): Werkzeuge zur Syntheseplanung können grundsätzlich die Herstellung toxischer oder kontrollierter Stoffe unterstützen. Betreiber sollten Zielmoleküle und Routen gegen Listen kontrollierter Stoffe und chemischer Kampfstoffe prüfen (Anlagen des Chemiewaffenübereinkommens, EU-Regeln zu Ausgangsstoffen und Drogenausgangsstoffen, Listen der Australia Group), Zugriffskontrolle und Protokollierung einsetzen und die öffentliche Zugänglichkeit beschränken. Veröffentlichte Studien zu LLM-Chemie-Agenten empfehlen solche Schutzmaßnahmen. Diese Datei lässt operative Details bewusst weg.
• Chemikalienrecht: Die Pflichten nach REACH und CLP gelten für die hergestellten Stoffe, nicht für das Planungswerkzeug; stimmen Sie sich mit SCI-015 und DOC-023 ab.
• DSGVO: in der Regel keine personenbezogenen Daten (Moleküldaten); Nutzerprotokolle und ELN-Einträge können Beschäftigtendaten enthalten.
• Geistiges Eigentum und Vertraulichkeit: Zielstrukturen sind Betriebsgeheimnisse; bevorzugen Sie On-Premises, in der EU gehostete oder vertraglich abgeschottete Werkzeuge; prüfen Sie die Anbieterbedingungen zum Training mit Anfragen.
• Sicherheit: Vorhergesagte Routen können gefährliche Reagenzien oder exotherme Reaktionen enthalten; eine unabhängige Gefahrenbewertung (Prozesssicherheit) ist vor jedem Scale-up erforderlich.

Erste Schritte

1. 20-30 frühere hausinterne Zielmoleküle mit bekannten Routen wählen und die Ausgabe des Werkzeugs damit vergleichen.
2. Einen Bausteinbestand (hausinterner Bestand plus 1-2 Lieferantenkataloge) und Ausschlussregeln festlegen.
3. AiZynthFinder oder ASKCOS lokal als Basislinie laufen lassen, dann ein kommerzielles Werkzeug (z. B. Synthia, Spaya) testen.
4. Einen Prüf-Workflow sowie Zugriffs- und Audit-Kontrollen einrichten, einschließlich des Abgleichs der Zielmoleküle mit kontrollierten Stoffen.
5. Durchgeführte Routen und Fehlschläge strukturiert im ELN erfassen, um Modelle später zu verbessern.

Quellen

1. Klucznik et al., "Efficient syntheses of diverse, medicinally relevant targets planned by computer and executed in the laboratory", Chem 2018 — https://doi.org/10.1016/j.chempr.2018.02.002
2. Genheden et al., "AiZynthFinder: a fast, robust and flexible open-source software for retrosynthetic planning", J. Cheminform. 2020 — https://github.com/MolecularAI/aizynthfinder
3. Maziarz et al., "Re-evaluating retrosynthesis algorithms with Syntheseus", Faraday Discussions 2025 — https://github.com/microsoft/syntheseus
4. Tu et al. / Coley group — ASKCOS open-source synthesis planning suite — https://askcos-docs.mit.edu/
5. Schwaller et al., "Molecular Transformer", ACS Cent. Sci. 2019 — https://doi.org/10.1021/acscentsci.9b00576
6. Merck KGaA — Synthia retrosynthesis software — https://www.merckgroup.com/en/research/ai/synthia.html
7. Iktos — Spaya retrosynthesis — https://iktos.ai/
8. Open Reaction Database — https://open-reaction-database.org/
9. Bran et al., "Augmenting large language models with chemistry tools" (ChemCrow), Nature Machine Intelligence 2024 — https://doi.org/10.1038/s42256-024-00832-8
10. Regulation (EU) 2024/1689 (AI Act) — https://eur-lex.europa.eu/eli/reg/2024/1689/oj