Identifikation von Wirkstoff-Zielstrukturen und Biomarker-Entdeckung aus Multi-Omics (einschließlich Einzelzell-Basismodellen)

Die meisten Wirkstoffprogramme scheitern, weil die gewählte Zielstruktur falsch ist, nicht weil das Molekül schlecht ist. KI-Plattformen verbinden Omics-Daten, Humangenetik, Wissensgraphen und Fachliteratur, um Kandidaten für Zielstrukturen zu priorisieren, vorherzusagen, wie Zellen reagieren, wenn ein Gen gestört wird (Virtual-Cell- und Einzelzell-Basismodelle), und Biomarker vorzuschlagen, die die Patientinnen und Patienten mit der höchsten Ansprechwahrscheinlichkeit identifizieren. Das Ergebnis ist eine priorisierte Hypothesenliste, die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler anschließend im Labor prüfen, bevor die Chemie (SCI-002) beginnt.

Problem & Nutzen

• Heute: Die Auswahl von Zielstrukturen beruht auf der fachlichen Auswertung von Veröffentlichungen, öffentlichen Datenbanken (Open Targets, GWAS-Kataloge) und hauseigenen Omics-Daten, die Bioinformatikerinnen und Bioinformatiker mit R-/Python-Pipelines (Seurat, Scanpy, DESeq2) analysieren. Das ist langsam, auf gut erforschte Gene verzerrt und schwer reproduzierbar. Die Biomarker-Arbeit leidet unter kleinen Kohorten, Batch-Effekten und Überanpassung.
• KI-Nutzen: viele Evidenzarten gleichzeitig integrieren, wenig erforschte Zielstrukturen sichtbar machen, Perturbationen vor teuren CRISPR-Screens günstig simulieren und priorisieren, welche Experimente durchgeführt werden.
• Belege, dass es funktionieren kann: PandaOmics von Insilico Medicine identifizierte TNIK als Zielstruktur bei idiopathischer Lungenfibrose; das daraus entstandene Molekül Rentosertib meldete Phase-2a-Ergebnisse in Nature Medicine (2025), ein häufig zitierter Machbarkeitsnachweis für eine von KI vorgeschlagene Zielstruktur plus ein von KI entworfenes Molekül [1]. Die Wissensgraph-Analyse von BenevolentAI schlug Baricitinib gegen COVID-19 vor, was später durch klinische Studien gestützt wurde [2]. Humangenetische Evidenz für eine Zielstruktur geht in veröffentlichten Analysen mit einem höheren klinischen Erfolg einher [3]; Schlagzeilen der Anbieter über eine „KI-Beschleunigung" sollten Sie mit Vorsicht behandeln, da die entscheidende Validierung weiterhin im Labor und in der Klinik stattfindet.

Varianten

• Identifikation und Priorisierung von Zielstrukturen: Ranking aus mehreren Evidenzquellen (Expression, Genetik, Signalweg, Literatur, Adressierbarkeit, Sicherheitsrisiken).
• Einzelzell- und Spatial-Analyse mit Zell-Basismodellen (Hauptvariante der Methode): Modelle wie scGPT, Geneformer, scFoundation, UCE und STATE des Arc Institute bilden Zellen als Einbettungen ab, annotieren Zelltypen, integrieren Batches und sagen Perturbationsantworten voraus („Virtual Cell") [4][5].
• Wirkstoff-Repurposing: Schlussfolgern im Wissensgraphen über Verbindungen zwischen Wirkstoff, Zielstruktur und Krankheit.
• Biomarker und Patientenstratifizierung: Signaturen aus Tumor-, Blut- oder Gewebe-Omics für Begleitdiagnostika und die Anreicherung von Studienpopulationen (siehe HLTH-009).
• Akademische / öffentliche Forschung: dieselben offenen Werkzeuge auf Konsortialdaten, ohne proprietäre Plattformen.

So funktioniert es

data intake (omics, Perturb-seq, GWAS, literature, KG)
  -> QC, normalisation, batch integration (scVI, Harmony)
  -> representation learning (cell foundation models, gene embeddings)
  -> evidence integration (knowledge graph + genetics + expression + LLM literature mining)
  -> target scoring & ranking (tractability, safety, novelty)
  -> in silico perturbation / virtual-cell prediction + causal checks
  -> biomarker signature discovery with nested cross-validation
  -> expert review (target dossier) -> wet-lab validation (CRISPR, organoids)

• Zell-Basismodelle werden auf zig Millionen Einzelzellprofilen vortrainiert und per Feintuning für Annotation oder Perturbationsvorhersage angepasst. Unabhängige Benchmarks zeigen, dass sie bei der Perturbationsvorhersage einfache Basislinien (z. B. Mittelwert- oder lineare Modelle) oft nicht klar übertreffen; ein Vergleich mit Basislinien ist daher Pflicht [6].
• Schlussfolgern im Wissensgraphen (Graph Neural Networks, Link-Vorhersage) schlägt Verbindungen zwischen Zielstruktur und Krankheit sowie zwischen Wirkstoff und Krankheit vor; LLMs extrahieren und fassen Evidenz aus Veröffentlichungen mit Quellenangaben zusammen.
• Mensch-in-der-Schleife (Human-in-the-Loop): Biologinnen und Biologen prüfen jede priorisierte Zielstruktur, kontrollieren die Evidenzkette und entscheiden, welche Hypothesen in die experimentelle Validierung gehen. Kein Ergebnis gilt als Befund, bevor es im Labor validiert ist.

Datenaufbereitung

Die Daten liegen an vielen Orten: Omics-Matrizen und rohe FASTQ-Dateien auf Dateiservern des Instituts oder im HPC-Speicher, klinische Metadaten in LIMS, ELN oder Studiendatenbanken, Literatur in PDFs und Literaturverwaltungen, ältere Ergebnisse in Excel. Typische Lücken sind uneinheitliche Gen- und Proben-Kennungen, fehlende oder als Freitext vorliegende klinische Annotationen, Batch-Effekte zwischen Kohorten, gemischte Protokolle, verstreute ELN-Notizen und unklare Einwilligungen je Probe.

Schritte der Aufbereitung: Datensätze und Verantwortliche erfassen (PREP-001, PREP-004); Proben-IDs auf eine gemeinsame Ontologie abbilden und Metadaten harmonisieren (PREP-010, PREP-012); klinische und ERP-artige Daten sauber exportieren (PREP-005); patientenbezogene Daten pseudonymisieren, bevor sie die gesicherte Zone verlassen (PREP-022); Zweck und Rechtsgrundlage für die Weiterverwendung prüfen (PREP-025); mit Fachleuten zurückgehaltene Evaluationsdatensätze aufbauen (PREP-018). Werkzeuge: Nextflow/nf-core für reproduzierbare Qualitätskontrolle, AnnData/h5ad als gemeinsames Format, scVI oder Harmony für die Batch-Integration und ein Ontologie-Dienst für Zelltypen und Krankheiten. Siehe DATA-003 zur Datenkatalogisierung und GUIDE-003 für einen Bereitschafts-Check.

Rechnen Sie mit 50-70 Prozent des Gesamtaufwands für Kuratierung, Harmonisierung und Governance, also deutlich mehr als für die Modellarbeit.

Umsetzungswege

Welcher Weg für wen

• Unternehmen (Enterprise): B - verwaltete Rechenleistung in EU-Regionen mit hauseigenen Pipelines hält proprietäre Patienten- und Zieldaten unter eigener Kontrolle und skaliert bedarfsgerecht; Plattformlizenzen (A) sind eine Rückfalloption für Teams ohne Data Scientists.
• Entwickler (Developer): C - offene Einzelzell-Modelle und scverse-Werkzeuge sind ausgereift und erlauben Basislinienvergleiche und Feintuning.
• Öffentlicher Sektor (Public): C - akademische und Konsortialarbeit nutzt offene Daten und offene Werkzeuge, was auch Anforderungen an Reproduzierbarkeit und Beschaffung erfüllt.

Weg A — Kaufen (Standardsoftware)

• Plattformen zur Zielstruktur-Entdeckung: PandaOmics von Insilico Medicine, Open Targets Platform (kostenlos, EMBL-EBI, EU-basiert), Recursion-Plattform, Owkin (Frankreich, EU; Federated Learning, Biomarker-Arbeit), Relation Therapeutics (UK), Turbine (Ungarn/USA, simulierte Zellmodelle), Elucidata Polly, Genedata (Schweiz; Genedata Selector/Profiler), QIAGEN Ingenuity Pathway Analysis (Deutschland/NL), Clarivate/Cortellis, Ochre Bio (UK).
• Einzelzell-Arbeitsplätze: 10x Genomics Cellranger/Loupe, Parse Biosciences, Nygen, BioTuring.
• A wählen, wenn: kein eigenes Team für maschinelles Lernen vorhanden ist und Sie die Datenweitergabe-Bedingungen des Anbieters akzeptieren. Prüfen Sie die Eigentumsrechte (IP) an vorgeschlagenen Zielstrukturen und den Speicherort der Omics-Daten.

Weg B — Auf Cloud-KI-Diensten aufbauen

• Verwaltete Rechenleistung: AWS HealthOmics, Google Cloud Batch, Azure Batch mit EU-Regionen; NVIDIA BioNeMo (gehostet/NIM-Microservices) für Basismodelle der Biologie.
• LLMs für Literatur- und Evidenzsynthese: führende Reasoning-Modelle (Claude, Gemini, GPT) oder Mistral über EU-Endpunkte mit Retrieval über PubMed/Europe PMC, Patente und Studienregister (siehe KNOW-008). Nutzen Sie strukturierte Ausgaben und verbindliche Quellenangaben.
• Daten und Orchestrierung: Nextflow/nf-core-Pipelines, Snakemake, Arbeitsumgebungen im Stil von Terra/Seven Bridges; patientenbezogene Daten bleiben in EU-Regionen.

Weg C — Selbst betreiben (Open Source)

• Einzelzell-Stack: Scanpy, scverse (AnnData, scvi-tools, Squidpy, Muon), Seurat; DESeq2/edgeR.
• Offene Modelle: scGPT, Geneformer, UCE, scFoundation, Arc STATE (offene Gewichte), Modelle im Stil von CellFM; Zugriff auf Einbettungen über CZ CELLxGENE Census [4][5][7].
• Wissen und Genetik: Open Targets (herunterladbare Daten) [11], PrimeKG, Hetionet, Neo4j/andere Graphdatenbank, PyKEEN oder PyG für Link-Vorhersage; CausalNex/DoWhy für kausale Prüfungen.
• Offene LLMs (Qwen-, Llama-, Mistral-Familien) für die Literaturextraktion auf einem lokalen Server.
• Hardware: HW2 für das Feintuning kleiner Zellmodelle auf wenigen Millionen Zellen; HW3 (80-141 GB) für größere vortrainierte Modelle und Inferenz im Atlas-Maßstab; HW4 für Vortraining von Grund auf.

Weg D — Eigenes Training

Lohnt sich, wenn Sie große proprietäre Perturbations- oder Patientendatensätze besitzen. Ein Zell-Basismodell auf hauseigenen Perturb-seq- oder Longitudinaldaten feintunen; organismus- oder gewebespezifische Modelle trainieren. Es braucht Hunderttausende bis Millionen Zellen mit einheitlichen Protokollen und eine zurückgehaltene Perturbations-Aufteilung, um die Generalisierung auf unbekannte Gene und Zelltypen zu testen. Investieren Sie in die Schleife der Datenerzeugung (Lab-in-the-Loop, siehe SCI-007); sie wirkt stärker als die Modellgröße.

Stand der Technik (2026)

• Wettlauf um die Virtual Cell: Das Arc Institute veröffentlichte STATE und veranstaltete die Virtual Cell Challenge; CZI, Genentech, Recursion, NVIDIA und andere bauen große Perturbationsdatensätze und -modelle auf [4][8]. Größere Datensätze aus genomweitem Perturb-seq sind der wichtigste Treiber des Fortschritts.
• Realitätscheck: Begutachtete Benchmarks zeigten, dass mehrere Einzelzell-Basismodelle bei der Perturbationsvorhersage einfache Basislinien nicht übertreffen, teils auch bei der Zero-Shot-Annotation [6]. Die Vorteile sind bei Batch-Integration, Annotation und Übertragung auf neue Datensätze am deutlichsten.
• Agentische Analyse: LLM-Agenten, die Bioinformatik-Pipelines ausführen, Datenbanken abfragen und Zieldossiers entwerfen, sind im Pilotbetrieb (siehe SCI-011); die Ausgaben müssen auf erfundene Quellenangaben geprüft werden.
• Priorisierung nach Genetik zuerst (Open-Targets-Scoring, humangenetische Evidenz) bleibt die robusteste Evidenzschicht.
• Grenzen: Batch-Effekte, Übertragung von Zelllinien auf Patienten, Störgrößen (Confounding) in Beobachtungskohorten, Datenleckage zwischen Trainings- und Testdaten verwandter Datensätze, schlechte Kalibrierung und Publikationsverzerrung in Wissensgraphen. Biomarker-Signaturen lassen sich in unabhängigen Kohorten oft nicht replizieren.

Gemeinsame Bausteine & Kombinationen

• Derselbe Stack wie SCI-009 (Genomik-Pipelines, ClinVar/gnomAD) und SCI-001 (Struktur der vorgeschlagenen Zielstruktur zur Beurteilung der Adressierbarkeit); nachgelagert SCI-002 (Molekülgenerierung) und SCI-015 (In-silico-Toxikologie für Sicherheitsrisiken).
• SCI-011 (KI-Wissenschaftler-Agenten) zur Hypothesengenerierung; SCI-007 für die Lab-in-the-Loop-Validierung.
• KNOW-008 (Literaturassistent) sowie die Fähigkeiten für Wissensgraph und Vektordatenbank werden gemeinsam genutzt; HLTH-002 (digitale Pathologie) liefert räumliche und histologische Merkmale; HLTH-009 nutzt Biomarker zur Anreicherung von Studienpopulationen.

Aufwand, Kosten & Kennzahlen

• Weg A: Wochen bis zur Einführung; Lizenzen sind typischerweise Unternehmensabonnements oder projektbezogen.
• Weg B: 3-6 Monate bis zu einer funktionierenden Pipeline mit geregeltem Datenzugriff.
• Weg C: 6-12 Monate; erfordert Bioinformatik- und Machine-Learning-Ingenieure sowie einen GPU-Server.
• Weg D: mehr als 12 Monate plus Kosten für die experimentelle Datenerzeugung, die das Budget dominieren.
• Kennzahlen: Anteil der vorgeschlagenen Zielstrukturen, die die Laborvalidierung bestehen, Benchmark-Leistung gegenüber einfachen Basislinien auf zurückgehaltenen Perturbationen, Replikation von Biomarkern in unabhängigen Kohorten, Zeit von der Hypothese bis zum ersten Experiment, Neuheit validierter Zielstrukturen, Reproduzierbarkeit der Pipelines.

Menschen & Veränderung

Beziehen Sie die Fachbereichsleitung und die Bioinformatik-Mitarbeitenden ab dem ersten Scoping-Workshop ein, denn sie legen fest, welche Evidenz zählt. Die Geschäftsführung bestimmt Budget und IP-Regeln (wem gehören KI-vorgeschlagene Zielstrukturen). IT und IT-Sicherheit stellen GPU- oder Cloud-Zugang bereit und schützen patientenbezogene Daten; die oder der Datenschutzbeauftragte (DSB) muss einbezogen werden, bevor eine Omics-Kohorte angefasst wird, wobei bei genetischen und Gesundheitsdaten voraussichtlich eine Datenschutz-Folgenabschätzung (DSFA, Art. 35 DSGVO) nötig ist und für jeden Cloud- oder Plattformanbieter ein Auftragsverarbeitungsvertrag (AVV, Art. 28 DSGVO). Recht und Compliance behandeln Einwilligung, EHDS und IP-Klauseln.

Betriebsrat: kommt darauf an. Der Anwendungsfall analysiert Proben, nicht Beschäftigte, doch Plattformen mit Nutzerprotokollen können unter die Mitbestimmung fallen (§ 87 Abs. 1 Nr. 6 BetrVG, objektive Eignung genügt), und der Betriebsrat ist zu unterrichten, wenn Arbeitsverfahren mit KI geplant werden (§ 90 Abs. 1 Nr. 3). Klären Sie das früh; öffentliche Einrichtungen beteiligen den Personalrat.

KI-Kompetenz: Art. 4 der KI-Verordnung (AI Act) verlangt von Arbeitgebern Maßnahmen, die die KI-Kompetenz der Beschäftigten fördern; schulen Sie Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zu Basislinienvergleich, Datenleckage und übermäßigem Vertrauen in Anbieter-Scores. Wählen Sie eine Pilotgruppe aus zwei oder drei Biologinnen oder Biologen mit einem Krankheitsgebiet. Typische Sorge: „Das Modell ersetzt mein Urteil" - antworten Sie mit der Regel, dass jede Zielstruktur die fachliche Prüfung und die Laborvalidierung durchläuft.

Leitfäden: GUIDE-005, GUIDE-009, GUIDE-006.

Risiken, Regulierung & Compliance

• KI-Verordnung (AI Act): Der Forschungseinsatz zur Entdeckung von Zielstrukturen ist ein minimales Risiko (Forschungsausnahme, Art. 2 Abs. 6 erfasst KI, die allein für die wissenschaftliche Forschung entwickelt wurde). Ein Biomarker, der als Begleitdiagnostikum oder klinische Entscheidungshilfe dient, kann nach MDR/IVDR ein Medizinprodukt oder In-vitro-Diagnostikum und damit ein Hochrisiko-KI-System nach der KI-Verordnung werden (Art. 6, Anhang I) [9].
• DSGVO: Patienten-Omics sind Gesundheits- und genetische Daten (Art. 9); Einzelzell- und Genomprofile sind schwer zu anonymisieren. Nötig sind eine Rechtsgrundlage (ausdrückliche Einwilligung oder die Forschungsregelungen des Art. 89), eine DSFA, Auftragsverarbeitungsverträge, Hosting in der EU und Zugriffskontrollen. Die Verordnung über den Europäischen Gesundheitsdatenraum ergänzt Regeln für die Sekundärnutzung von Gesundheitsdaten [10].
• Branchenregeln: ICH/GCP und Erwartungen der EMA, wenn Biomarker in Studien eingehen; EMA-Reflexionspapier zu KI im gesamten Lebenszyklus von Arzneimitteln; Nagoya-Protokoll zur Herkunft biologischen Materials.
• Wissenschaftliche Risiken: Scheinziele durch Störgrößen oder Datenleckage; erfundene Quellenangaben; übermäßiges Vertrauen in Anbieter-Scores. Gegenmaßnahmen: Basislinien, vorab registrierte Validierungspläne, unabhängige Kohorten, Herkunftsnachweis (Provenance Tracking) und fachliche Freigabe.
• IP: Eigentum an KI-vorgeschlagenen Zielstrukturen und Lizenzen für Trainingsdaten klären.

Erste Schritte

1. Ein Krankheitsgebiet wählen und einen kuratierten Datensatz zusammenstellen (öffentlich: CELLxGENE, GEO, Open Targets) mit einem dokumentierten Data-Governance-Plan.
2. Eine Basislinie reproduzieren: Open-Targets-Ranking plus eine Scanpy-/scvi-tools-Pipeline auf Ihren Daten.
3. Ein Zell-Basismodell auf einer zurückgehaltenen Perturbations-Aufteilung gegen einfache Basislinien testen.
4. Einen retrospektiven Test durchführen: Kann die Pipeline eine bekannte, validierte Zielstruktur aus Daten vor ihrem Entdeckungsdatum wiederfinden?
5. 5-10 Zielstrukturen für eine kleine CRISPR- oder Organoid-Validierungsrunde auswählen und die Trefferquote verfolgen.

Quellen

1. Xu Z. et al. - Rentosertib (TNIK inhibitor) Phase 2a in IPF, Nature Medicine 2025 - https://www.nature.com/articles/s41591-025-03743-2
2. Richardson P. et al. - Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease, The Lancet 2020 - https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30304-4/fulltext
3. Minikel E. et al. - Refining the impact of genetic evidence on clinical success, Nature 2024 - https://www.nature.com/articles/s41586-024-07316-0
4. Arc Institute - STATE virtual cell model - https://github.com/ArcInstitute/state
5. Cui H. et al. - scGPT: foundation model for single-cell multi-omics, Nature Methods 2024 - https://www.nature.com/articles/s41592-024-02201-0
6. Ahlmann-Eltze C. et al. - Deep-learning-based gene perturbation effect prediction does not yet outperform simple linear baselines, Nature Methods 2025 - https://www.nature.com/articles/s41592-025-02772-6
7. CZ CELLxGENE Census - https://chanzuckerberg.github.io/cellxgene-census/
8. Arc Institute - Virtual Cell Challenge - https://virtualcellchallenge.org/
9. Regulation (EU) 2024/1689 (AI Act) - https://eur-lex.europa.eu/eli/reg/2024/1689/oj
10. Regulation (EU) 2025/327 (European Health Data Space) - https://eur-lex.europa.eu/eli/reg/2025/327/oj
11. Open Targets Platform - https://platform.opentargets.org/