In-silico-Toxikologie & chemische Sicherheitsbewertung (QSAR, Read-across für REACH/CLP & Kosmetik)

Nach REACH, Kosmetikrecht und ICH M7 müssen Unternehmen belegen, dass Stoffe sicher sind, doch neue Tierversuche sind eingeschränkt oder verboten. Regulatorische Toxikologen nutzen daher (Q)SAR-Modelle, Read-across von ähnlichen Stoffen und andere neue Ansätze (New Approach Methodologies, NAMs), um Datenlücken zu füllen. KI beschleunigt Analogsuche, Modellvorhersage, Beweissammlung und Dossierentwurf, während der Experte für die Schlussfolgerung der Gesamtbewertung (Weight of Evidence) verantwortlich bleibt.

Problem & Nutzen

• Heute: Ein Registrant mit einer Datenlücke bei einem Endpunkt (z. B. Hautsensibilisierung, Mutagenität, aquatische Toxizität) führt entweder einen Test durch oder erstellt eine Anpassung nach REACH Anhang XI mit (Q)SAR oder Read-across. Toxikologen durchsuchen die Daten registrierter Stoffe bei der ECHA, wählen Analoga von Hand aus, dokumentieren die Begründung in Word und verteidigen sie gegen die Dossierbewertungen (Compliance Checks) der ECHA. Read-across-Begründungen sind ein häufiger Grund für Dossierablehnungen oder Nachforderungen [2].
• Kosmetik: Die EU verbietet Tierversuche für Fertigprodukte und Inhaltsstoffe (Verordnung 1223/2009), daher stützt sich der Sicherheitsbericht (CPSR) des Sicherheitsbewerters auf NAMs, vorhandene Daten und In-silico-Belege [4].
• Pharma: ICH M7 erwartet, dass mutagene Verunreinigungen mit zwei einander ergänzenden (Q)SAR-Methoden (eine expertenregelbasierte, eine statistische) bewertet werden, bevor ein Ames-Test in Betracht kommt [5].
• KI-Nutzen: schnelleres Screening großer Stoffportfolios, systematische Analogsuche, einheitliche Dokumentation, frühes Erkennen struktureller Warnhinweise in der F&E (Safe-and-Sustainable-by-Design), weniger Tierversuche. Prozentuale Einsparungen mit Quelle werden hier nicht genannt; messen Sie Ihre eigene Ausgangsbasis.

Varianten

• REACH-/CLP-Registranten (Chemieindustrie, nachgeschaltete Anwender): Lückenschluss für die Registrierung, Einstufungsvorschläge, SVHC- und Substitutionsprüfung.
• Kosmetik- und Körperpflegehersteller: Bewertung von Inhaltsstoffen, Abläufe der Risikobewertung der nächsten Generation (NGRA), die In-silico, In-vitro und Expositionsmodellierung kombinieren.
• Pharma/Biotech: Bewertung von Verunreinigungen nach ICH M7, Hinweise auf Genotoxizität und DILI-/hERG-Risiken (Überschneidung mit SCI-002).
• Agro, Lebensmittelkontakt, Biozide: Bewertung von Rückständen, Metaboliten und Migranten aus Verpackungen.
• Aufsichtsbehörden und öffentliche Stellen: Screening und Priorisierung (ECHA, nationale Behörden, EFSA).
• Produktentwicklung: frühe Toxizitätshinweise für neue Moleküle und Materialien (SCI-003, SCI-014).
• Privatgebrauch: nicht anwendbar; Verbraucher-Apps bieten nur Etikettenabfragen (keine Bewertung).

So funktioniert es

1. substance identity (CAS/EC/SMILES, impurities, metabolites)
2. structure curation & standardisation (salts, tautomers, UVCBs handled separately)
3. endpoint prediction (expert-rule alerts + statistical QSAR + GNN/foundation models)
4. applicability-domain & reliability check (similarity, confidence, OECD validation principles)
5. analogue search & read-across (structural + metabolic + mechanistic similarity, data matrix)
6. weight-of-evidence synthesis (in-silico + in-vitro + existing in-vivo + exposure)
7. LLM-assisted documentation (QMRF/QPRF, IUCLID text, literature extraction)
8. expert review and sign-off
9. dossier / safety report

• Modelle: regelbasierte Warnhinweise (z. B. Wissensbasen vom Typ Derek), statistische QSAR (Random Forest, Gradient Boosting auf Fingerprints), Graph-Neuronale-Netze (Message Passing im Stil von Chemprop) und vortrainierte molekulare Basismodelle. Modelle müssen die fünf OECD-Prinzipien zur QSAR-Validierung erfüllen (definierter Endpunkt, eindeutiger Algorithmus, definierter Anwendbarkeitsbereich, Leistungsmaße, wenn möglich mechanistische Interpretation) [3].
• Read-across: Das Read-Across Assessment Framework (RAAF) der ECHA nennt die Szenarien und Bewertungsoptionen, die ein Experte erfüllen muss; die KI unterstützt Analogsuche und den Aufbau der Datenmatrix, nicht die Begründung selbst [2].
• Rolle des LLM: Studiendaten aus Dossiers und Literatur extrahieren, Begründungstext entwerfen, Vollständigkeit gegen das RAAF prüfen. Zahlen stammen immer aus der Datenbank, werden nie generiert.
• Mensch-in-der-Schleife (Human-in-the-Loop): Der Toxikologe gibt jede regulatorisch genutzte Vorhersage frei, überstimmt Ausreißer außerhalb des Anwendbarkeitsbereichs und zeichnet den Bericht ab.

Datenaufbereitung

Benötigt werden Stoffidentitäten (CAS-/EC-Nummern, Strukturen als SMILES, Verunreinigungsprofile), vorhandene Ergebnisse toxikologischer Studien, Sicherheitsdatenblätter der Lieferanten, Dossiers (IUCLID) und Expositionsdaten. In einem KMU sind sie über Lieferanten-PDFs, SDB-Ordner, Excel-Listen, den ERP-Materialstamm und das Postfach der Person für Regulatory Affairs verstreut.

Typische Lücken: fehlende oder falsche CAS-Nummern, keine Strukturen für Gemische, Polymere und UVCBs, gescannte oder veraltete SDB, doppelte Stoffdatensätze, Studienergebnisse ohne Prüfrichtlinie oder Tierart und unklare Vertraulichkeit von Lieferantendaten.

Schritte der Aufbereitung: - Einen Stoffstamm mit Kennungen und Strukturen aufbauen; Strukturen mit RDKit kuratieren und standardisieren (Salze, Tautomere) (PREP-011, PREP-012). - Studiendaten aus SDB und Berichten in eine Tabelle überführen, bei Bedarf mit OCR und Parsing (PREP-006, DOC-014). - ERP-Materialdaten übernehmen (PREP-005) und Stoffe markieren, für die keine Struktur vorliegt. - Einen Validierungssatz aus Stoffen mit bekannten Ergebnissen anlegen (PREP-018) und die Quelle jedes Werts festhalten. - Lieferantendaten nach Vertraulichkeit klassifizieren, bevor sie in gemeinsame Werkzeuge gelangen (PREP-024).

Werkzeuge: OECD QSAR Toolbox, IUCLID, RDKit, OpenRefine. Planen Sie etwa 30 % des Gesamtaufwands für Datenarbeit ein, da die Modelle fertig vorliegen; am wichtigsten sind korrekte Identitätsdaten. Siehe GUIDE-003.

Umsetzungswege

Welcher Weg für wen

• KMU: Weg C, weil die kostenlose OECD QSAR Toolbox, VEGA und Toxtree auf einer Workstation (HW1) laufen und vertrauliche Strukturen im Haus halten, was kommerzielle Web-Werkzeuge nicht leisten.
• Großunternehmen: Weg A, weil kommerzielle Plattformen wie Leadscope oder Derek Nexus mit dokumentierter Validierung und Herstellersupport kommen, die Aufsichtsbehörden und Auditoren akzeptieren.
• Entwickler: Weg C, weil RDKit, Chemprop und offene QSAR-Modelle validierte Eigenmodelle mit definiertem Anwendbarkeitsbereich ermöglichen.
• Öffentlicher Sektor: Weg C, weil Behörden und Institute transparente, reproduzierbare offene Modelle auf souveräner Infrastruktur brauchen und Beschaffungen begründen müssen.

Weg A — Kaufen (Standardsoftware)

• Kostenlose regulatorische Werkzeuge: OECD QSAR Toolbox (Profiler, Analogsuche, Read-across-Ablauf; mit der ECHA entwickelt) und das IUCLID der ECHA für den Dossieraufbau [1][6].
• Kommerzielle Plattformen: Instem Leadscope (Model Applier, Expertenwarnhinweise und statistische Modelle, ICH-M7-Abläufe), Lhasa Limited (UK, Derek Nexus und Sarah Nexus) [7], Simulations Plus ADMET Predictor, Certara, Optibrium. Aus EU/EWR: Molecular Networks / altAMES (Deutschland, CHEMOTION/ChemTunes), ToxMinds (EU), Toxometris.ai, Chemaxon (Ungarn) für Chemiewerkzeuge. Prüfen: Dokumentation der OECD-Prinzipien, Verfügbarkeit von QMRF, Audit-Trail, Unterstützung bei 21 CFR Part 11 / GxP-Validierung.
• Wählen Sie A, wenn: die Bewertung gegenüber ECHA/SCCS/FDA belastbar sein muss und das Team kein ML-Personal hat.

Weg B — Auf Cloud-KI-Diensten aufbauen

• Nutzen Sie Cloud-LLMs (Angebote in EU-Regionen von Azure OpenAI, Google Vertex, Mistral, Anthropic über EU-fähige Clouds) nur für Textaufgaben: Literaturauswertung, strukturierte Extraktion aus Studienberichten, Entwurf von Begründungen aus geprüften Datentabellen.
• Datenzugang: öffentliche Daten registrierter Stoffe der ECHA, APIs des US EPA CompTox Dashboard (ToxCast-/Tox21-Bioaktivität) [8], PubChem.
• Orchestrierung: Python mit RDKit, Workflow-Engine (n8n, Airflow) und eine Datenbank kuratierter Studiendatensätze. Die Vorhersage selbst sollte in validierten Modellen bleiben, nicht in einem allgemeinen LLM.

Weg C — Selbst betreiben (Open Source)

• Chemieinformatik: RDKit, Mordred, scikit-learn, XGBoost; GNNs: Chemprop, DGL-LifeSci, PyTorch Geometric.
• Offene QSAR-Werkzeuge: VEGA (Istituto Mario Negri, Italien; viele validierte Modelle mit Bewertung des Anwendbarkeitsbereichs), OPERA (US NIEHS/EPA), Toxtree (JRC), OECD QSAR Toolbox (kostenlose Desktop-Software), ProTox und ADMETlab als öffentliche Web-Werkzeuge (nicht für vertrauliche Strukturen).
• LLM: ein Open-Weight-Modell mit 30-70 Mrd. Parametern (Qwen-, Llama-, Mistral-Familien) über vLLM für die private Extraktion aus vertraulichen Dossiers.
• Hardware: HW1 für klassische QSAR; HW3 nur, wenn ein lokales LLM genutzt wird. Der Betriebsaufwand liegt vor allem in Modellvalidierung und Datenkuratierung.

Weg D — Eigenes Training

Sinnvoll, wenn das Unternehmen proprietäre Toxizitätsdaten in einem chemischen Raum besitzt, den öffentliche Modelle schlecht abdecken (z. B. Tenside, Polymere, UVCBs, metallorganische Verbindungen). Benötigt werden hunderte bis tausende hochwertige gelabelte Ergebnisse pro Endpunkt, strikte Trainings-/Validierungsaufteilungen (Scaffold- oder Cluster-Split), die Festlegung des Anwendbarkeitsbereichs und ein dokumentierter Validierungsbericht nach OECD-Leitlinien. Erwägen Sie für sensible Daten föderierte Ansätze über Unternehmen hinweg.

Stand der Technik (2026)

• Ausgereift: Ames-Mutagenität, Warnhinweise zur Hautsensibilisierung, akute aquatische Toxizität und grundlegende physikochemische Eigenschaften sind durch validierte Werkzeuge abgedeckt; der Zwei-Methoden-Ansatz nach ICH M7 ist in der Pharmabranche Routine.
• Im Fortschritt: Graph-Neuronale-Netze und vortrainierte chemische Basismodelle verbessern die Genauigkeit auf Benchmarks wie Tox21 und ToxCast, und Multi-Task-Lernen hilft bei dünn besetzten Endpunkten. Generative KI für Analogsuche und Dossierentwurf wird zum Standard in den Roadmaps der Hersteller.
• Read-across und NAMs: Die Kombination von In-silico mit In-vitro-Bioaktivität, Toxikogenomik und PBPK-Modellen in der Risikobewertung der nächsten Generation ist die Richtung sowohl bei der ECHA als auch in der Kosmetikpraxis [2][4]. Die EU bewegt sich zudem auf eine Roadmap zum Ausstieg aus Tierversuchen bei der chemischen Sicherheitsbewertung zu.
• Grenzen und Fehlerbilder: Komplexe Endpunkte (Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Karzinogenität) werden weiterhin schlecht vorhergesagt; statistische Modelle verlieren außerhalb des Anwendbarkeitsbereichs an Güte; Trainingsdaten enthalten Rauschen und Publikationsverzerrung; Gemische, UVCBs, Nanomaterialien, Polymere und Metaboliten sind schwach abgedeckt; LLMs können Studienwerte oder Zitate halluzinieren; Aufsichtsbehörden beurteilen die Begründung, nicht den Score.

Gemeinsame Bausteine & Kombinationen

• Chemie-Stack (RDKit + GNN + tabular-ml): gemeinsam mit SCI-002 (Wirkstoffforschung), SCI-003 (Vorhersage von Materialeigenschaften) und SCI-014 (Formulierungsentwicklung, wo Toxizität eine Entwurfsrandbedingung ist).
• Dokumentenpipeline (ocr-docparse + llm-general): DOC-023 (Extraktion aus Sicherheitsdatenblättern und REACH-/CLP-Stoffregister) liefert Stoffidentität und Gefahrendaten; SCI-018 liefert analytische Identität und Verunreinigungsprofile.
• Wissensgraph und Vektorsuche über Studiendatensätze sind für regulatorisches RAG wiederverwendbar. Hardware: Eine einzelne GPU-Workstation (HW2) deckt die meisten selbst betriebenen Bedarfe ab.

Aufwand, Kosten & Kennzahlen

• Weg A: Wochen bis zur Einführung; lizenzbasierte Preise, die kostenlose OECD Toolbox braucht Einarbeitungszeit.
• Weg B: 2-4 Monate für Extraktions- und Entwurfspipeline plus Validierung.
• Weg C: 3-6 Monate inklusive Modellvalidierung und Dokumentation; laufender Kuratierungsaufwand.
• Weg D: 6-12 Monate, abhängig von Datenverfügbarkeit und Validierungsaufwand.
• Kennzahlen: Anteil der durch akzeptierte Anpassungen geschlossenen Datenlücken, Ergebnisse der ECHA-Compliance-Checks, Dauer der Analogsuche pro Stoff, Übereinstimmung der Vorhersagen mit späteren experimentellen Daten, vermiedene Tierversuche, Zeit pro Dossier/CPSR.

Menschen & Veränderung

Die Geschäftsführung legt die Risikobereitschaft fest: KI-Ergebnisse sind Screening-Belege, kein Ersatz für die Expertenbewertung. Die Abteilungsleitung (Regulatory Affairs oder Produktsicherheit) verantwortet den Prozess, und die Toxikologen, die den Sicherheitsbericht unterzeichnen, sind die Hauptnutzer. Die IT stellt Workstations oder einen Server bereit; Datenverantwortliche (Einkauf, F&E, Qualität) liefern Identitäten und SDB; Recht oder Compliance prüft Pflichten nach REACH/CLP und Kosmetikrecht; Lieferanten müssen zustimmen, wo ihre Daten verwendet werden.

Betriebsrat: normalerweise nein. Die Werkzeuge verarbeiten Stoffe, kein Mitarbeiterverhalten, daher greift §87(1) Nr. 6 BetrVG selten, es sei denn, eine Plattform protokolliert Nutzeraktivität; der Betriebsrat ist dennoch nach §90(1) Nr. 3 zu unterrichten, wenn sich Arbeitsabläufe ändern (GUIDE-004). Öffentliche Stellen unterrichten den Personalrat.

Datenschutzbeauftragte(r): keine personenbezogenen Daten außer Benutzerkonten; eine kurze Bestätigung genügt, dazu ein AVV für jeden Cloud-Dienst (GUIDE-005).

KI-Kompetenz: Unterstützen Sie das Team mit Schulungen zu Anwendbarkeitsbereichen, OECD-Validierungsprinzipien und dem Lesen der Vorhersagesicherheit (GUIDE-006). Beginnen Sie mit einem Endpunkt (z. B. Hautsensibilisierung) für eine Pilotgruppe von 2-3 Bewertern und vergleichen Sie mit bekannten Ergebnissen (GUIDE-009). Typische Sorge: Die Aufsichtsbehörden akzeptieren es nicht; begegnen Sie ihr, indem Sie QMRF/QPRF dokumentieren und den Toxikologen als Entscheider behalten (GUIDE-008).

Risiken, Regulierung & Compliance

• KI-Verordnung (AI Act): typischerweise minimales Risiko, da ein Toxizitätsvorhersagewerkzeug kein Anwendungsfall nach Anhang III und für sich genommen keine Sicherheitskomponente eines regulierten Produkts ist; die KI-Kompetenz (Art. 4) gilt. Neu bewerten, wenn die Ausgabe in ein Medizinprodukt oder eine Produktsicherheitsfunktion eingebettet wird [9].
• Chemikalienrecht: REACH Anhang XI (Anpassungen), RAAF, CLP-Einstufung, Kosmetikverordnung 1223/2009 und SCCS Notes of Guidance; ICH M7. Die Verantwortung bleibt beim Registranten oder Sicherheitsbewerter.
• DSGVO: im Allgemeinen keine personenbezogenen Daten; Studienberichte können Namen von Mitarbeitenden oder Auftragslaboren sowie vertrauliche Geschäftsinformationen (CBI) in Dossiers enthalten.
• Vertrauliche Geschäftsinformationen: Reichen Sie proprietäre Strukturen nicht ohne vertraglichen Schutz bei öffentlichen Web-Werkzeugen oder LLM-Endpunkten außerhalb der EU ein.
• Risiken: falsch negative Ergebnisse, die zu unsicheren Stoffen führen; Übervertrauen in Black-Box-Scores; Verzerrung durch datenarme chemische Klassen. Gegenmaßnahmen: Schranke über den Anwendbarkeitsbereich, Konsens aus zwei Methoden, dokumentierte Expertenprüfung, konservative Einstufung bei Unsicherheit, nachträgliche Überwachung gegen neue Testdaten.

Erste Schritte

1. Wählen Sie zwei Endpunkte mit wiederkehrenden Datenlücken (z. B. Ames, Hautsensibilisierung) und 20-50 Stoffe mit bekannten Ergebnissen.
2. Installieren Sie die OECD QSAR Toolbox und VEGA; vergleichen Sie deren Vorhersagen mit Ihren bekannten Ergebnissen.
3. Ergänzen Sie ein kommerzielles Expertenregel-Werkzeug, wenn Sie ICH M7 oder Berichte in regulatorischer Qualität brauchen.
4. Bauen Sie eine kleine Datenmatrix und eine RAAF-basierte Read-across-Vorlage; testen Sie die LLM-gestützte Extraktion mit menschlichen Kontrollen.
5. Schreiben Sie eine Validierungs-SOP (Anwendbarkeitsbereich, Abnahme, Versionierung), bevor Sie Ergebnisse in einer Einreichung verwenden.

Quellen

1. OECD — QSAR Toolbox — https://qsartoolbox.org/
2. ECHA — Read-across assessment framework (RAAF) — https://echa.europa.eu/support/registration/how-to-avoid-unnecessary-testing-on-animals/grouping-of-substances-and-read-across
3. OECD — Guidance document on the validation of (Q)SAR models (Principles) — https://www.oecd.org/en/publications/guidance-document-on-the-validation-of-quantitative-structure-activity-relationship-q-sar-models_9789264085442-en.html
4. European Commission — Cosmetics Regulation (EC) 1223/2009 and animal testing ban — https://single-market-economy.ec.europa.eu/sectors/cosmetics_en
5. ICH — M7(R2) Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities — https://www.ich.org/page/multidisciplinary-guidelines
6. ECHA — IUCLID — https://iuclid6.echa.europa.eu/
7. Lhasa Limited — Derek Nexus — https://www.lhasalimited.org/products/derek-nexus.htm
8. US EPA — CompTox Chemicals Dashboard — https://comptox.epa.gov/dashboard/
9. Regulation (EU) 2024/1689 (AI Act) — https://eur-lex.europa.eu/eli/reg/2024/1689/oj
10. VEGA platform (Istituto Mario Negri) — https://www.vegahub.eu/